近百位国内生物创新药的权威领袖发言，数百家领先的生物制药企业密切关注，逾千位医药领域的同行报名参加，数十种创新药技术集体亮相，聚焦肿瘤免疫、新型抗体、干细胞再生医学、基因治疗等四个热门生物医药领域，2020 BPIT 生物药创新技术大会即将在中国南京国际青年文化中心拉开帷幕，相约2020年7月19-21日，向下一个创新药黄金十年致敬，一起见证中国创新药的新目标新里程！
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2020年7月3日/医麦客新闻 eMedClub News/--专注于新型、基于抗体的癌症治疗产品的开发和商业化的Y-mAbs Therapeutics日前宣布，根据美国FDA的滚动审评程序（Rolling Review），已经开始提交Omburtamab（靶向B7-H3的单抗）的生物制品许可申请(“BLA”)，用于治疗患有神经母细胞瘤中枢神经系统/脑膜转移的小儿患者。
Omburtamab是一种研究性单克隆抗体，靶向B7-H3，B7-H3是一种在多种癌症类型的肿瘤细胞中广泛表达的免疫检查点分子。Omburtamab由纪念斯隆·凯特琳癌症中心（MSK）的研究人员开发，并由MSK独家授权于Y-mAb。滚动式BLA的非临床部分和CMC部分的一部分已于2020年6月提交，目前预计BLA提交工作将在今后四至六周内完成。临床报告将基于关键的2期临床研究101和03-133的安全性和有效性结果，该公司预计将在今年晚些时候提交这些结果。Y-mAbs 的创始人、董事长兼总裁Thomas Gad说：“作为一名CNS / Leptomeningel（中枢神经系统/脑膜）转移的长期高危神经母细胞瘤幸存者的父亲，我知道这对于面临着高危神经母细胞瘤脑转移的家庭非常重要。我很高兴看到Y-mAbs今年在神经母细胞瘤方面提交第二份BLA。我们相信，这对于面临神经母细胞瘤中枢神经系统/脑膜转移的家庭以及Y-mAbs是一个重要的里程碑。”
尽管目前PD-L1/PD-1、CTLA-4等免疫检查点阻断疗法已经被批准用于治疗多种类型的癌症，但治疗效果仍然有限，其中的机制也尚不清楚，更多免疫检查点的开发也显得尤为重要。B7-H3（CD276）也是一个在细胞表面表达的免疫检查点分子，属于I型跨膜蛋白，是B7家族的一员，胞外区包含两对相同的免疫球蛋白可变区和恒定区，胞内区很短，没有明确的信号基序。B7-H3能减少T细胞释放干扰素，并减弱自然杀伤细胞的细胞毒活性，起到免疫负调节的作用。其在正常组织中很少表达，而绝大多数人类恶性肿瘤中，例如黑色素瘤、肾细胞癌、卵巢癌、尤文肉瘤（骨肿瘤）、横纹肌肉瘤、肾母细胞瘤、成神经细胞瘤和髓母细胞瘤（脑肿瘤）等，都报道了有异常的B7-H3表达，并且在许多肿瘤类型中与疾病进展和不良预后相关，推测其参与了肿瘤的免疫逃避。目前，还没有B7-H3靶向疗法被批准用于治疗任何癌症。其分子机制也尚未完全明确，但作为一种可能的免疫检查点分子，是一个有前景的肿瘤免疫治疗靶标，因此，也引得研发人员相继针对该靶点进行各类癌症治疗策略的开发，目前已经包括抗体（单抗、双特异性抗体）、抗体药物偶联物（ADC药物）、CAR-T细胞等多个领域。除Y-mAbs 公司外，在靶向B7-H3的单抗领域，美国MacroGenics公司也走在前列。该公司开发的enoblituzumab是一款经过免疫分子优化的全新单克隆抗体（靶向B7-H3），采用其独家Fc优化技术开发，具有独特的抗体优势和治疗潜力。2019年7月11日，天境生物与美国MacroGenics公司双方就enoblituzumab的开发及商业化达成独家合作协议，天境生物将拥有该在研产品在中国大陆、香港、澳门及台湾地区的独家开发及商业化的权利。根据协议条款，MacroGenics将获得1500万美元的首付款以及不高于1.35亿美元的潜在开发和注册里程碑付款，而天境生物还将根据该产品在授权区域内的年度净销售收入支付梯度比例分成。enoblituzumab正与与PD-1抗体药物联合用于黑色素瘤，头颈部鳞状细胞癌（SCCHN），非小细胞肺癌（NSCLC）和尿路上皮癌等实体瘤的临床开发中；另外还计划与PD-1/LAG-3双特异性抗体联合。此外，靶向B7-H3的抗体开发中还有一种DART-Fc结构的双特异性抗体MGD009，靶向T细胞上的CD3和肿瘤细胞上的B7-H3。
日本药企第一三共公司（Daiichi Sankyo）拥有突破性的ADC技术平台（DXd ADC），并且还开发了开发了能够在将药物抗体比例（Drug Antibody Ratio, DAR）控制为4的富集技术，可以帮助获得疗效和安全性之间的平衡。DS-7300就是该公司基于其专有的DXd技术发的一款ADC药物，将一种人源化抗B7-H3单克隆抗体与一种新的拓扑异构酶I抑制剂通过四肽链接子偶联而成，旨在向表达B7-H3蛋白的癌细胞内靶向递送化疗制剂，与传统化疗相比，可减少系统性暴露。在临床前研究中，DS-7300在表达B7-H3的肿瘤中显示出活性，并且活性与靶标表达水平相关。而在对其在表达B7-H3肿瘤中的最佳安全性和有效性所需的结构进行了初步临床前研究的基础上，DS-7300也采用DAR控制技术进行了工程化设计，以创造DAR为4的ADC分子。目前DS-7300正处于临床开发中，用于接受标准疗法治疗后病情进展或无标准治疗方案的各种晚期实体瘤患者。2019年11月，第一三共与Sarah Cannon研究所（SCRI）联合宣布，评估DS-7300的首个人体I/II期临床研究已对首例患者进行了给药治疗。这项首个人类I/II期试验将评估DS-7300作为一种新的靶向治疗模式对B7-H3蛋白过表达的多种晚期癌症患者的潜力。根据临床前评估，该试验最初将集中于非小细胞肺癌、头颈癌、食道癌和其他癌症患者。斯坦福大学的Robbie Majzner博士及其同事一直在尝试开发能够用于治疗儿童脑瘤和实体瘤的CAR-T技术。2019年1月17日，该研究团队在Clinical Cancer Research杂志发表的一项研究，证明了其开发的一种新型CAR-T疗法对抗实体瘤（包括脑瘤）的潜力。
该研究中，科学家们筛选了388个儿童肿瘤样本，以检测癌细胞中一种名为B7-H3的靶点的表达。结果显示，84%的样本表达了B7-H3，70%的样本中B7-H3的表达水平很高。尤其让人兴奋的是，科学家们在多种类型的儿童癌症（尤文肉瘤、髓母细胞瘤等）中发现B7-H3高表达。确定了靶点后，科学家们设计了6种靶向B7-H3的CAR-T细胞，在移植了骨肉瘤或尤文肉瘤（两种都是骨肿瘤）的小鼠中，CAR-T细胞根除了肿瘤，被治疗的小鼠寿命显著长于对照组小鼠的寿命。在移植了髓母细胞瘤（脑肿瘤）的小鼠中，被注射到血液中的CAR-T细胞能够穿过血脑屏障（该屏障是人体的天然防御系统，使药物很难到达大脑），消灭肿瘤。2019年2月，北卡罗来纳大学的Gianpietro Dotti教授团队在《Cancer Cell》上发表了一篇研究性论文，该研究团队设计的靶向B7-H3的CAR-T细胞，能抑制胰腺导管腺癌、卵巢癌、成神经细胞瘤生长。
同时，研究人员还对这一B7-H3 CAR-T细胞进行了改造升级，构建了共激活4-1BB的B7-H3 CAR -T细胞。共激活这个新型CAR-T细胞的4-1BB后，发现能够明显降低其PD-1的水平，大大增强CAR-T细胞的抗肿瘤效果，在一组实验中，使肿瘤小鼠的存活率达到100%，而且没有发现可检测到的副作用。
Y-mAbs是一家处于后期临床阶段的生物制药公司，致力于开发和商业化新型、基于抗体的癌症治疗产品。
此次提交的Omburtamab是该公司今年在神经母细胞瘤方面提交第二份BLA。神经母细胞瘤是一种极具侵袭性的肿瘤，是婴幼儿最常见的肿瘤之一，即使采用高度强效的治疗，患者的生存率仍低于50%，并且幸存者有很高的复发风险。
今年4月1日，该公司宣布，通过美国FDA的滚动审评程序提交的naxitamab治疗复发/难治性高危神经母细胞瘤的BLA的工作已于3月31日完成。6月2日，该BLA被美国FDA接受，被批准为优先评审，PDUFA目标日期为2020年11月30日。
naxitamab是一种靶向GD2抗原的人源化单克隆抗体，GD2抗原表达在神经外胚层生成的肿瘤表面，包括神经母细胞瘤、黑色素瘤和骨肉瘤等肿瘤。naxitamab通过与肿瘤表面的GD2抗原结合，能够触发抗体介导的细胞毒性反应并激活免疫系统中的补体系统，从而达到杀伤肿瘤的效果。
▲ naxitamab作用机制（图片来源：Y-mAbs官网）
靶向B7-H3的Omburtamab的BLA提交程序已经启动，我们期待其审批过程顺利，为神经母细胞瘤领域的患者提供更多的治疗希望，同时也推进针对这一靶点的多项治疗策略的开发。
2020年7月19-21日，2020 BPIT 生物药创新技术大会将在中国南京国际青年文化中心拉开帷幕，聚焦肿瘤免疫、新型抗体、干细胞再生医学、基因治疗等四个热门生物医药领域！
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参考资料：
https://www.globenewswire.com/news-release/2020/06/30/2055790/0/en/Y-mAbs-Announces-Initiation-of-Submission-of-Omburtamab-Rolling-Biologics-License-Application-to-the-FDA.html
https://clincancerres.aacrjournals.org/content/25/8/2560.full-text.pdf
file:///C:/Users/Administrator/Desktop/du2019.pdf
Y-mAbs Therapeutics官网